Struttura degli ormoni steroidei, sintesi, meccanismo d'azione

IL Ormoni steroidei Sono sostanze prodotte dalle ghiandole di secrezione interna e che si stanno scaricando direttamente nel torrente circolatorio, il che li porta ai tessuti in cui esercitano i loro effetti fisiologici. Il suo nome generico deriva dal fatto di possedere un nucleo steroideo nella sua struttura di base.

Il colesterolo è la sostanza precursore da cui sono sintetizzati tutti gli ormoni steroide. 

Confronto della struttura di un ormone steroideo (cortisolo) con una molecola della stessa natura chimica (vitamina D3) (Fonte: il caricatore originale era Palladio in inglese Wikipedia. [Dominio pubblico] via Wikimedia Commons)

Sebbene i diversi ormoni steroidei presentino tra questi differenze molecolari che sono quelle che conferiscono le loro diverse proprietà funzionali, si può dire che hanno una struttura di base che è comune a loro e che è rappresentata dal ciclopentanoperidrofenantreno di 17 atomi di carbonio.

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Struttura di steroidi

Gli steroidi sono composti organici di natura molto diversificata che hanno in comune quello che potrebbe essere considerato un nucleo progenitore costituito dalla fusione di tre anelli di sei atomi di carbonio (cicloesani) e uno dei cinque atomi di carbonio (ciclopentano).

Questa struttura è anche nota come "ciclopentanoperidrofenantreno". Poiché gli anelli sono uniti reciprocamente, gli atomi di carbonio totali che lo compongono sono 17; Tuttavia, la maggior parte degli steroidi naturali.

Schema dei quattro anelli di Cycopentanoperhidrofenantreno Struttura curopica (Fonte: Neurotokeker [dominio pubblico] via Wikimedia Commons)

Molti dei composti di steroidi naturali hanno anche uno o più gruppi con funzione alcolica e quindi ricevono il nome di steroli. Tra questi c'è il colesterolo, che ha una funzione di alcol nel carbonio 3 e una catena di idrocarburi laterali di 8 atomi di carbonio a carbonio 17; atomi numerati da 20 a 27.

Struttura di uno steroide. Immagine modificata di Marcotolo/CC BY-S (https: // creativeCommons.Org/licenze/by-sa/2.5)

Oltre a questi 17 carboni, gli ormoni degli steroidi possono possedere nella loro struttura 1, 2 o 4 in più di questi atomi, quindi sono riconosciuti tre tipi di steroidi, vale a dire: C21, C19 e C18.

C21

C21, come il progesterone e i corticosteroidi surrenali (glucocorticoidi e mineralocorticoidi), sono derivati ​​da "in gravidanza". Questo ha 21 atomi di carbonio perché a 17 dell'anello di base vengono aggiunti i due gruppi metilici di carboni 13 e 10 e due carboni della catena laterale attaccati al C17 che originariamente, nel colesterolo, erano 8 carbons.

C19

Il C19 corrisponde agli ormoni sessuali con attività androgenica e deriva dal "Androstano" (19 atomi di carbonio), che è la struttura che rimane quando il gravidano perde i due carboni della catena laterale del C17, che è sostituito da un idrossile o idrossile un gruppo chetonico.

C18

Gli steroidi C18 sono ormoni femminili o estrogeni che sono principalmente sintetizzati nelle gonadi femminili e la cui caratteristica prominente, rispetto agli altri due tipi di steroidi, è l'assenza del metil presente in quest'ultimo legato al carbonio 10.

Durante la sintesi dal colesterolo, vengono prodotte modifiche enzimatiche che alterano il numero di carboni e promuovono la deidrogenazione e le idrossili di carboni specifici della struttura.

Sintesi

Le cellule che producono ormoni steroidei si trovano principalmente nella corteccia delle ghiandole surrenali, dove glucocorticoidi come cortisolo, mineralocorticoidi come aldosterone e ormoni sessuali maschi.

Le gonadi sessuali maschili sono responsabili della produzione di androgeni che includono gli ormoni già menzionati e testosterone, mentre i follicoli ovarici che raggiungono la maturazione producono progesterone ed estrogeni.

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La sintesi di tutti gli ormoni steroidei inizia dal colesterolo. Questa molecola può essere sintetizzata dagli ormoni steroidi che producono cellule, ma principalmente queste cellule si ottengono da lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) presenti nel plasma circolante.

Sintesi di ormoni surrenali (fonte: medico endocrino [CC BY-SA (https: // creativeCommons.Org/licenze/by-sa/4.0)] via Wikimedia Commons)

- Sintesi a livello di corteccia surrenale

Tre strati si distinguono nella corteccia surrenale, nota dall'esterno come aree glomerulari, fascicolari e reticolari, rispettivamente.

Nel glomerulare sono mineralocorticoidi fondamentalmente sintetizzati (aldosterone), nei glucocorticoidi fascicolari come il corticosterone e il cortisolo e negli androgeni reticolari come deidroepiandosterone e androstene.

Sintesi di glucocorticoidi

Il primo passo nella sintesi si verifica nei mitocondri e consiste nell'azione di un enzima chiamato colesterolo demollasi, appartenente alla superfamiglia del citocromo p450 e noto anche come "p450scc" o "cyp11a1", che promuove l'eliminazione di 6 del 6 Atomi di carbonio della catena laterale attaccata a C17.

Con l'azione della demolasi, il colesterolo (27 atomi di carbonio) diventa un in gravidanza, che è un composto con 21 atomi di carbonio e rappresenta il primo degli steroidi di tipo C21.

Il gravidneenolone si sposta sul reticolo endoplasmatico liscio, dove per azione dell'enzima 3β-idrossesteroide deidrogenasi.

Con l'azione della 21β-idrossilasi, chiamata anche "p450c21" o "CYP21A2", il progesterone è idrossyle nel carbonio 21 e si trasforma in 11-desicorticosterone, che ritorna ai mitocondri e a cui l'enzima 11β-idrossilasi ("" P450C11 "o" CYP11B1 ") si converte in corticosterone.

Un'altra linea di sintesi nella zona fascicolare e che termina non nel corticosterone, ma nel cortisolo, si verifica quando il gravidano o il progesterone è idrossilato in posizione 17 dalla 17α-idrossilasi ("p450c17" o "cyp17") e convertito in 17-idrossipnolone o 17-idrossiprgesterone.

Lo stesso enzima già menzionato, la deidrogenasi di 3β-idrossiesteroidi, che converte il gravidenolone in progesterone, converte anche il 17-idrossipnenolone in 17-idrossiprgesteroneo.

Quest'ultimo viene trasportato successivamente, dagli ultimi due enzimi della strada che produce corticosterone (21β-idrossilasi e 11β-idrossilasi) in deossixossicortisolo e cortisolo, rispettivamente.

Azioni glucocorticoide

I principali glucocorticoidi prodotti nella zona fascicolare della corteccia surrenale sono corticosterone e cortisolo. Entrambe le sostanze, ma in particolare il cortisolo, mostrano un ampio spettro di azioni che influenzano il metabolismo, il sangue, le risposte di guarigione della difesa e delle ferite, la mineralizzazione ossea, il tratto digestivo, il sistema circolatorio e i polmoni.

Per quanto riguarda il metabolismo, il cortisolo stimola la lipolisi e il rilascio di acidi grassi che possono essere usati nel fegato per la formazione di corpi chetonici a bassa densità (LDL); diminuisce la raccolta del glucosio e la lipogenesi nel tessuto adiposo e la raccolta e l'uso del glucosio nel muscolo.

Promuove anche il catabolismo proteico nella periferia: nel tessuto del connettore, il muscolo e la matrice ossea, che vengono rilasciati aminoacidi che possono essere usati nel fegato per la sintesi delle proteine ​​plasmatiche e per la gluconeogenesi. Stimola inoltre l'assorbimento del glucosio intestinale aumentando la produzione di trasportatori SGLT1.

Accelerare l'assorbimento intestinale di glucosio, la produzione di fegato aumentata e la riduzione dell'uso di questo carboidrato nei tessuti muscolari e adiposi favorisce un aumento dei livelli plasmatici di glucosio.

Per quanto riguarda il sangue, il cortisolo favorisce il processo di coagulazione, stimola la formazione di neutrofili e inibisce quello di eosinofili, basofili, monociti e linfociti t. Inibisce anche la liberazione di mediatori infiammati come prostaglandine, interleuchine, linfocine, istamina e serotonina.

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In generale, si può dire che i glucocorticoidi interferiscono con la risposta immunitaria, quindi possono essere usati terapeuticamente in quei casi in cui questa risposta è esagerata o inappropriata, come nel caso di malattie autoimmuni o nei trapianti di organi per ridurre il rifiuto.

- Sintesi degli androgeni

La sintesi androgenica a livello di corteccia surrenale è principalmente a livello della zona reticolare e dal 17-idrossipregneolone e 17-idrossiprgesterone.

Lo stesso enzima 17α-idrossilasi, che produce le due sostanze appena menzionate, ha anche l'attività di 17,20 LIASA, che sopprime i due carboni della catena laterale del C17 e li sostituisce con un gruppo cheto (= O).

Quest'ultima azione riduce il numero di carboni e produce steroidi di tipo C19. Se l'azione si verifica sul 17-idrossipnenolone, il risultato è il deidroepiandosterone; Se, al contrario, la sostanza interessata è idrossiprgesterone, allora il prodotto sarà l'androstene.

Entrambi i composti fanno parte dei cosiddetti 17 zosteroidi, in quanto hanno un gruppo chetonico in carbonio 17.

Il 3β-idrossistroide deidenasi converte anche il deidroepiandosterone in androstene.

Sintesi mineralocorticoide (aldosterone)

La zona glomerulare manca dell'enzima 17α-idrossilasi e non può sintetizzare i precursori 17-idrossiesteroidi del cortisolo e degli ormoni sessuali. Né possiede 11β-idrossilasi, ma un enzima chiamato aldosterone sintesi che può produrre sequenzialmente corticosterone, 18-idrossichorico e aldosterone mineralocorticoide.

Azioni minerali

Il più importante mineralocorticoide è l'aldosterone sintetizzato nell'area glomerulare della corteccia surrenale, ma i glucocorticoidi mostrano anche attività mineralocorticoidi.

L'attività del mineralocorticoide aldosterone è sviluppata a livello dell'epitelio tubulare dei liquidi del corpo nefrone distale.

- Sintesi di steroidi sessuali maschili nei testicoli

La sintesi testicolare degli androgeni si verifica a livello di cellule Leydig. Il testosterone è il principale ormone androgenico prodotto nei testicoli. La sua sintesi implica la produzione iniziale di Androstenediona come precedentemente descritto per la sintesi di androgeni a livello della corteccia surrenale.

Androsteneciona viene convertita in testosterone mediante azione dell'enzima 17β-idrossiesteroide deidrogenasi, che sostituisce il gruppo chetone di carbonio 17 con un gruppo idrossile (OH).

In alcuni tessuti che fungono da obiettivo per il testosterone, questo è ridotto da una 5α-reduttasi al diidrotestosterone, con maggiore potenza androgenica.

- Sintesi di steroidi sessuali femminili nelle ovaie

Questa sintesi si verifica ciclicamente accompagnando i cambiamenti che si verificano durante il ciclo sessuale femminile. La sintesi si verifica nel follicolo che durante ciascun ciclo maturo per rilasciare un uovo e quindi produrre il corrispondente corpo luteo.

Gli estrogeni sono sintetizzati nelle cellule granulose del follicolo maturo. Il follicolo maturo ha cellule nel suo teak che producono androgeni come Androstenediona e testosterone.

Questi ormoni si diffondono alle cellule granulose vicine, che hanno l'enzima aromatasi che li rende stronati (E1) e 17β-stradiolo (E2). Da entrambi, Striol è sintetizzato.

Azioni di steroidi sessuali

Andogeni e estrogeni hanno come funzione principale lo sviluppo rispettivamente di personaggi sessuali maschili e femminili. Gli andogeni hanno effetti anabolici che promuovono la sintesi di proteine ​​strutturali, mentre gli estrogeni favoriscono il processo di ossificazione.

Estrogeni e progesterone rilasciati durante il ciclo sessuale femminile sono rivolti.

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Meccanismo di azione

Se è necessario rinfrescare la memoria sul meccanismo dell'azione ormonale, si consiglia di visualizzare il seguente video prima di continuare.

Il meccanismo d'azione degli ormoni steroidei è abbastanza simile in tutti loro. Nel caso dei composti lipofili si dissolvono senza difficoltà nella membrana lipidica e penetrano nel citoplasma dei loro cellule bianchi, che hanno recettori citoplasmatici specifici per l'ormone a cui devono rispondere.

Una volta formato il complesso ormonale-ricevitore, attraversa la membrana nucleare e si unisce nel genoma, alla maniera di un fattore di trascrizione, con un elemento di risposta all'ormone (HRE) o al gene di risposta primario, che è possibile regolare Altri geni di risposta secondaria.

Il risultato finale è la promozione della trascrizione e della sintesi di messaggeri dell'RNA che vengono tradotti nei ribosomi del reticolo endoplasmatico ruvido che finiscono per sintetizzare le proteine ​​indotte dall'ormone.

Aldosterone come esempio

Molecola di aldosterone

L'azione dell'aldosterone è esercitata principalmente a livello della parte finale del tubo distale e nei dotti di raccolta, in cui l'ormone promuove il riassorbimento di Na+ e la secrezione di K+.

Nella membrana luminale delle principali cellule tubulari di questa regione ci sono canali epiteliali dei canali Na+ e K+ di tipo inglese (dall'inglese Canale di potassio midollare esterno renale).

La membrana basolaterale ha pompe Atpasa Na+/K+ che prendono continuamente Na+ dalla cellula allo spazio interstiziale basolaterale e introducono K+ all'interno della cellula. Questa attività mantiene la concentrazione intracellulare di Na+ molto bassa e favorisce la creazione di un gradiente di concentrazione per questo ione tra la luce del tubulo e la cellula.

Questo gradiente consente al Na+ di muoversi verso la cella attraverso il canale epiteliale e mentre il Na+ passa da solo, per ogni ione che si muove c'è un carico negativo non compensato che fa sì che la luce del tubulo diventa negativo rispetto all'interstizio rispetto all'interstizio. Cioè, una differenza potenziale transepiteliale viene creata con la luce negativa.

Questa negatività della luce favorisce l'uscita di K+ che si muove dalla sua maggiore concentrazione nella cellula e la negatività della luce viene secreta verso la luce del tubulo per essere finalmente escreta. È questa attività di riassorbimento Na+ e secrezione di K+ che è regolata dall'azione dell'aldosterone.

L'aldosterone presente nel sangue e rilasciato dalla zona glomerulare in risposta all'azione dell'angiotensina II, o all'iperkalemia, penetra all'interno delle cellule principali e si unisce al suo recettore intracitoplasmatico.

Questo complesso raggiunge il nucleo e promuove la trascrizione dei geni la cui espressione finirà per aumentare la sintesi e l'attività delle pompe Na+/K+, dei canali epiteliali Na+e dei canali ROMK di K+, così come altre proteine ​​di più. Risposta che avrà la ritenzione di Na+ nell'organismo e l'aumento dell'escrezione urinaria di K+.

Riferimenti

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