Caratteristiche di eritropoietina (EPO), produzione, funzioni

IL eritropoietina, emopoietina o EPO È una glicoproteina con funzioni ormonali (citoquina) responsabile della proliferazione, della differenziazione e del controllo della sopravvivenza delle cellule progenitrici degli eritrociti o dei globuli rossi nel midollo osseo, cioè eritropoiesisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisisis secondoasicicamento.

Questa proteina è uno dei vari fattori di crescita che controllano i processi ematopoietici attraverso i quali si formano, da un piccolo gruppo di cellule staminali pluripotenziali, le cellule si trovano nel sangue: sia eritrociti che globuli bianchi e linfociti. Cioè le cellule dei lignaggi mieloidi e linfoidi.

Schema che rappresenta l'emopoiesi, in cui è incluso il processo di formazione di eritrociti o eritropoiesi, in cui gli atti di eritropoietina (fonte: OpenStax College [CC da 3.0 (https: // creativeCommons.Org/licenze/di/3.0)] via Wikimedia Commons)

La sua importanza risiede nell'importanza funzionale che le cellule hanno che aiutano a moltiplicarsi, differenziarsi e maturare, poiché gli eritrociti sono responsabili del trasporto di ossigeno dai polmoni ai diversi tessuti corporei.

L'eritropoietina è stata il primo fattore di crescita clonato (nel 1985) e attualmente la sua amministrazione per il trattamento di anemia di successo prodotto dai fallimenti renali è approvato dalla American Drug and Food Administration (FDA) (FDA).

L'idea che l'eritropoiesi sia controllata da un fattore umorale (fattore solubile presente nella circolazione) è stata proposta più di 100 anni fa da Carnot e Deflandre quando si studiano gli effetti positivi sull'aumento delle percentuali di cellule rosse nei conigli trattati con siero di siero di anemiche animali.

Tuttavia, non è stato fino al 1948 quando Bonsidorff e Jalavist.

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Caratteristiche

L'eritropoietina è una proteina della famiglia glicoproteina. È stabile al pH acido e ha un peso molecolare di circa 34 kDa.

Ha circa 193 aminoacidi, che includono una regione N-terminale idrofobica di 27 rifiuti, che viene eliminata dall'elaborazione co-traslazionale; E un residuo di arginina in posizione 166 che si perde anche, quindi la proteina in circolazione ha 165 aminoacidi.

Nella sua struttura, si può vedere la formazione di due ponti Disulfur tra i rifiuti di cisteina presenti nelle posizioni 7-161 e 29-33, che sono legate al loro funzionamento. È più o meno del 50% delle eliche alfa, che apparentemente partecipano alla formazione di una porzione di regione o globulare.

Ha il 40% di carboidrati, rappresentati da tre catene di unità N di oligosaccaridi a diversi residui di acido aspartico (ASP) e una catena O-unità a un residuo di serina (Ser). Questi oligosaccaridi sono principalmente inventati.

La regione di carboidrati EPO incontra diversi ruoli:

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- È essenziale per l'attività biologica.

- Protegge dal degrado o dal danno causato da radicali senza ossigeno.

- Le catene di oligosaccaridi sono necessarie per la secrezione proteica matura.

Nell'uomo, il gene che codifica questa proteina si trova nel mezzo del braccio lungo del cromosoma 7, nella regione Q11-Q22; È in una singola copia in una 5 regione.4kb e ha cinque esoni e quattro introni. Gli studi di omologia indicano che la loro sequenza condivide l'identità del 92% con quella di altri primati e l'80% con quello di alcuni roditori.

Produzione

Nel feto

Durante lo sviluppo fetale, l'eritropoietina è prodotta principalmente nel fegato, ma è stato determinato che, durante lo stesso stadio, il gene che codifica per questo ormone è anche espresso abbondantemente nella regione media dei nefronni renali.

Nell'adulto

Dopo la nascita, in quelle che tutte le fasi postnatali potrebbero essere considerate, l'ormone viene prodotto essenzialmente nei reni. In particolare, dalle cellule della corteccia e dalla superficie dei corpuscoli renali.

Il fegato partecipa anche alla produzione di eritropoietina nelle fasi postnatali, dove viene escreto più o meno il 20% dell'EPO totale in circolazione.

Altri organi "extra renali" in cui è stata rilevata la produzione di eritropoietina includono cellule endoteliali periferiche, cellule muscolari lisce vascolari e cellule che producono insulina.

È anche noto che nel sistema nervoso centrale ci sono alcuni centri di secrezione di EPO, tra cui l'ippocampo, la corteccia, le cellule endoteliali cerebrali e gli astrociti.

Regolamento sulla produzione di eritropoietina

La produzione di eritropoietina non è direttamente controllata dalla quantità di globuli rossi nel sangue, ma dalla fornitura di ossigeno nei tessuti. Una carenza di ossigeno nei tessuti stimola la produzione di EPO e i suoi recettori nel fegato e nei reni.

Questa attivazione dell'espressione genica mediata dall'ipossia è il prodotto dell'attivazione della via di una famiglia di fattori di trascrizione noto come fattore 1 inducibile dall'ipossia (HIF-1, dell'inglese Fattore 1 inducibile dall'ipossia).

L'ipossia, quindi, induce la formazione di molti complessi proteici che svolgono diverse funzioni nell'attivazione dell'espressione dell'eritropoietina e che sono uniti direttamente o indirettamente a fattori che traducono il segnale di attivazione in promotore del gene EPO, stimolando la sua trascrizione.

Altri fattori stressanti come l'ipoglicemia (bassa concentrazione di glicemia), aumenta il calcio intracellulare o la presenza di specie reattive dell'ossigeno innesca anche la via HIF-1.

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Meccanismo di azione

Il meccanismo d'azione dell'eritropoietina è piuttosto complesso e dipende principalmente dalla sua capacità di stimolare diverse cascate di segnalazione coinvolte nella proliferazione cellulare, che sono correlate, a loro volta, con l'attivazione di altri fattori e ormoni.

Nel corpo umano di un adulto sano c'è un equilibrio tra la produzione e la distruzione di globuli rossi o eritrociti e l'EPO partecipa al mantenimento di questo equilibrio attraverso la sostituzione degli eritrociti che scompaiono.

Quando la quantità di ossigeno disponibile nei tessuti è molto bassa, l'espressione del gene codificante per l'eritropoietina aumenta nei reni e nel fegato. Lo stimolo può verificarsi anche a causa di grandi altitudini, emolisi, condizioni di anemia grave, emorragie o esposizione prolungata al monossido di carbonio.

Queste condizioni generano uno stato di ipossia, che provoca l'aumento della secrezione dell'EPO, esiste un numero maggiore di cellule rosse e la frazione dei reticolociti in circolazione, che sono una delle cellule progenitrici degli eritrociti, aumenta anche.

Chi agisce l'EPO?

Nell'eritropoiesi, l'EPO partecipa principalmente alla proliferazione e alla differenziazione delle cellule progenitrici commesse nel lignaggio dei globuli rossi (genitori eritrociti), ma attiva anche la mitosi nei proeritroblasti e negli erifilici basofili e accetta anche il rilascio del rilascio del rilascio del rilascio del rilascio del rilascio del rilascio del rilascio del rilascio del rilascio del rilascio del rilascio del rilascio del rilascio del rilascio del rilascio del rilascio del rilascio del rilascio del rilascio del rilascio del rilascio del rilascio del rilascio del rilascio basitroblasto basofilo Reticolociti del midollo osseo.

Il primo livello a cui funziona la proteina è nella prevenzione della morte cellulare programmata (apoptosi) delle cellule precursori formate nel midollo osseo, il che raggiunge l'interazione inibitoria con i fattori coinvolti in questo processo.

Come agisce?

Le cellule che rispondono all'eritropoietina hanno un ricevitore specifico per questo noto come eritropoietina o epor. Una volta che la proteina forma un complesso con il suo ricevitore, il segnale viene trasferito all'interno della cellula: verso il nucleo.

Il primo passo per il trasferimento del segnale è un cambiamento conformazionale che si verifica dopo l'unione della proteina con il suo ricevitore, che è, allo stesso tempo, insieme ad altre molecole che vengono attivate. Tra questi, c'è il Janus-Pirosina chinasi 2 (Jack-2).

Tra alcuni dei percorsi attivati ​​a valle, dopo che Jack-2 media la fosforilazione dei rifiuti di tirosina del recettore dell'epoca, c'è la via delle chinasi MAP e la proteina Quinasa C, che attiva i fattori di trascrizione che aumentano l'espressione di geni specifici.

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Funzioni

Come molti fattori ormonali negli organismi, l'eritropoietina non è limitata a un'unica funzione. Ciò è stato chiarito attraverso numerose indagini.

Oltre ad agire come fattore di proliferazione e differenziazione degli eritrociti, essenziali per il trasporto di gassa attraverso il flusso sanguigno, l'eritropoietina sembra svolgere alcune funzioni aggiuntive, non necessariamente correlate alla proliferazione cellulare e alla differenziazione cellulare.

Nella prevenzione degli infortuni

Gli studi hanno suggerito che l'EPO previene le lesioni cellulari e, sebbene i loro meccanismi di azione non siano conosciuti esattamente, si ritiene che i processi apoptotici prodotti da una tensione di ossigeno ridotta o assente possa prevenire, eccitare la tossicità e l'esposizione ai radicali liberi.

Nell'apoptosi

La sua partecipazione alla prevenzione dell'apoptosi è stata studiata mediante interazione con i fattori determinanti nelle cascate di segnalazione: Janus-Marosina chinasi 2 (JAK2), Caspasa 9, Caspasa 1 e Caspasa 3, Glycogen Syntasa Volc Apoptotic proteasi 1 (APAF-1) e altri.

Funzioni in altri sistemi

Partecipa all'inibizione dell'infiammazione cellulare inibendo alcune citochine proinfiammatorie come l'interleuchina 6 (IL-6), il fattore di necrosi alfa tumorale (TNF-α) e la proteina dell'attività chimica dei monociti 1.

Nel sistema vascolare è stato dimostrato che collabora nel mantenimento della sua integrità e nella formazione di nuovi capillari dai vasi esistenti in aree senza vascolarizzazione (angiogenesi). Inoltre, impedisce la permeabilità della barriera ematoencefalica durante le lesioni.

Si ritiene che stimoli la neovascolarizzazione postnatale aumentando la mobilizzazione delle cellule progenitrici dal midollo osseo al resto del corpo.

Ha un ruolo importante nello sviluppo delle cellule neurali progenitrici attraverso l'attivazione del fattore nucleare KB, che promuove la produzione di cellule staminali nervose.

Agendo in concerto con altre citochine, l'EPO ha una funzione "modulante" nel controllo delle rotte di proliferazione e differenziazione dei megacariociti e dei granulociti-monoociti.

Riferimenti

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