Struttura delle prostaglandine, sintesi, funzioni, inibitori

IL prostaglandine Sono sostanze simili agli ormoni di produzione e all'azione locale, di vita estremamente breve, composte da acidi grassi polinsaturi e ossigenati, con un ampio spettro di potenti effetti di potenza. Sono prodotti dalla maggior parte degli eucarioti e quasi tutti gli organi e tipi di cellule.

Le prostaglandine (PG abbreviate) devono il loro nome a cui sono state isolate per la prima volta dalla prostata di pecora. Sono membri di una famiglia di acidi grassi essenziali chiamati eicosanoidi, alludendo alla loro caratteristica di avere 20 carboni (la radice greca "eikosi", usata per formare questo termine, significa venti).

Fonte: CalVo. [Dominio pubblico]

Nonostante la loro multifunzionalità, tutte le prostaglandine hanno la stessa struttura molecolare di base. Sono derivati ​​dall'acido arachidonico, che a sua volta deriva dai fosfolipidi delle membrane cellulari.

Quando richiesto, vengono rilasciati, utilizzati e degradati a composti inattivi, il tutto senza migrare dai tessuti in cui vengono sintetizzati.

Le prostaglandine differiscono dagli ormoni in: 1) da non produrre da ghiandole specializzate; e 2) non essere immagazzinato e non essere trasportato lontano dal tuo sito di sintesi. Quest'ultimo fatto è dovuto al fatto che si degradano in pochi secondi. Tuttavia, a volte sono chiamati autocoidi o ormoni tissutali.

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Storia

Nel 1930, R. Kurzrok e c. C. Lieb ha detto che l'endometrio uterino umano ha contratto e rilassato ritmicamente quando esposto al seme. Nel 1935, u. S. Von Euler ha affermato che questo tipo di contrazione era dovuto all'azione di un tipo di lipide insaturo fino ad allora sconosciuto, che ha chiamato prostaglandina.

Nel 1957, s. Bergström e J. Sjövall si riferiva per la prima volta alla sintesi dall'acido arachidonico e all'isolamento nella sua forma cristallina di una prostagandina (PGF_2α). Nel 1960, questi autori hanno detto di aver purificato una seconda prostaglandina (PGE₂).

Tra il 1962 e il 1966, le squadre S. Bergström (in collaborazione con B. Samuelsson) e D. A. Van Dorp ha detto di aver raggiunto la sintesi di PGE₂ dall'acido araquidonico e chiamano le strutture cristalline del PGF_2α E il pge₂.

Queste scoperte hanno permesso la sintesi di prostaglandine in quantità sufficienti per condurre studi farmacologici. Nel 1971, J. R. Vane ha detto che gli agenti anti -infiammatori non aspirina e non steroide inibiscono la sintesi delle prostaglandine.

Per le sue ricerche sulle prostaglandine, s. von Euler nel 1970 e s. Bergström, b. Samuelsson e R. Vane nel 1982, hanno ricevuto il premio Nobel in medicina e fisiologia.

Struttura

Le prostaglandine sono derivate da un ipotetico lipide, chiamato acido prostanoico, con 20 atomi di carbonio, di cui quelle numerate da 8 a 12 formano un anello ciclopentano e quelle numerate da 1 a 7 e da 12 a 20, formano due paralleli ( chiamato R1 e R2) che iniziano da detto anello.

Esistono 16 o più prostaglandine, per lo più designate con l'acronimo PG, a cui viene aggiunta una terza lettera (A-I) che indica i sostituenti dell'anello ciclopentano e un pedice composto da un numero che indica la quantità di doppi collegamenti in R1 e R2, e talvolta anche per un simbolo, che indica altri dettagli strutturali.

I sostituti dell'anello di cycopentano possono essere, ad esempio: a = chetoni α,β-insaturo (PGA); E = β-Idrossicotoni (PGE); F = 1.3-diolo (PGF). I PGA-PGI sono i gruppi di prostaglandine primari.

Nel caso di PGF₂, L'acronimo indica che è una prostaglandina del gruppo F con due doppi legami in R1 e R2. Nel caso di PGF_α, α Indica che il gruppo OH Carbon 9 è sullo stesso lato dell'anello Cyclopentano di R1, mentre in PGF_β, β Indica diversamente.

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Sintesi

La sintesi della prostaglandina aumenta negli stimoli di risposta che disturbano le membrane cellulari, come irritanti chimiche, infezioni o traumi meccanici. I mediatori infiammatori, come le citochine e il complemento, scatenano questo processo.

Idrolisi della fosfolipasi a₂ Fa trasformarsi i fosfolipidi della membrana cellulare in acido arachidonico, precursore nella maggior parte degli eicosanoidi. Catalisi della cicloossigenasi (enzimi Cox), chiamati anche syntes di prostaglandine₂.

Le cellule umane producono due isoforme cicloossigenasi, COX-1 e COX-2. Questi condividono l'omologia del 60% a livello di aminoacido e sono simili nella struttura tridimensionale, tuttavia sono codificati da diversi geni cromosomi.

COX-1 e COX-2 catalizzano due fasi di reazione: 1) Formazione di anello di ciclismo e aggiunta di due o₂, Per formare PGG₂; 2) Conversione di un gruppo di idroperossido in un gruppo OH, per formare PGH₂. Per azione di altri enzimi, PGH₂ Si trasforma in altre prostaglandine.

Nonostante catalizza le stesse fasi di reazione, le differenze nella posizione cellulare, nell'espressione, nella regolazione e nei requisiti del substrato tra COX-1 e COX-2 determinano che ciascuno inizia la sintesi di prostaglandine strutturalmente e funzionalmente diverse.

Funzioni

Poiché lo spettro delle sue modalità d'azione e degli effetti fisiologici è molto ampio, è difficile elaborare un elenco esaustivo e dettagliato delle funzioni della prostaglandina.

In generale, queste funzioni possono essere classificate in base ai due enzimi Cox coinvolti (recentemente, l'esistenza di un terzo enzima di Cox) è stata sollevata.

La COX-1 promuove la sintesi permanente delle prostaglandine, necessaria per l'omeostasi del corpo quotidiano, che modula il flusso sanguigno, la contrazione e il rilassamento dei muscoli dei sistemi digestivi e respiratori, temperatura, proliferazione della mucosa gastrica e intestinale.

La COX-2 promuove la sintesi transitoria delle prostaglandine, necessaria per eventuali processi fisiologici o per la guarigione di malattie o danni traumatici, che modulano l'infiammazione, la febbre, il dolore, la guarigione, l'adattamento allo stress renale, la deposizione di osso trabecolare, ovulazione, placenta, placenta, placenta, placentation, contrazioni uterine e lavoro.

Recettori

Per soddisfare la sua ampia varietà di funzioni, le prostaglandine devono essere legate ai recettori (proteine ​​di superficie a cui sono fisse) specifiche per le cellule bersaglio. La modalità di azione delle prostaglandine dipende forse meno dalla loro struttura molecolare rispetto a questi recettori.

Ci sono recettori delle prostaglandine in tutti i tessuti del corpo. Sebbene questi recettori abbiano caratteristiche strutturali comuni, mostrano specificità verso i gruppi di prostaglandine primari.

Ad esempio, PGE₂ si lega ai recettori DP, EP_1, Ep₂, Ep₃ ed ep₄; PGI₂ si lega al ricevitore IP; PGF_2α si unisce al ricevitore FP; Txa₂ si lega al ricevitore TP.

Le prostaglandine e questi recettori agiscono in combinazione con un gruppo di molecole regolatorie chiamate proteine ​​G, in grado di inviare segnali attraverso le membrane cellulari, che si chiama trasduzione.

Attraverso un meccanismo molecolare complesso, le proteine ​​G agiscono come interruttori che possono essere disattivati ​​o accesi.

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Infiammazione

I quattro sintomi classici di infiammazione sono edema, arrossire, alta temperatura e dolore. Infiammazione Una risposta del sistema immunitario a traumi meccanici, agenti chimici, ustioni, infezioni e varie patologie. È un adattamento che normalmente consente di guarire i tessuti e ripristinare l'equilibrio fisiologico.

L'infiammazione persistente può essere coinvolta nello sviluppo di danni tissutali e organici, artrite, cancro e malattie autoimmune, cardiovascolari e neurodegenerative. Tre prostaglandine, in particolare PGE₂, PGI₂ e PGD₂, Hanno un ruolo fondamentale nello sviluppo e nella durata dell'infiammazione.

Pge₂ È la prostaglandina più abbondante e funzionalmente diversa. È di grande interesse perché è coinvolto nei quattro classici sintomi dell'infiammazione.

Causare edema, fard e aumento della temperatura perché aumentano la dilatazione arteriosa e la permeabilità vascolare. Produce dolore perché agisce direttamente sul sistema nervoso.

PGI₂ È un potente vasodilatatore di grande importanza nella regolamentazione dell'omeostasi cardiaca. È la prostaglandina più abbondante nel fluido sinoviale delle articolazioni artritiche. PGD₂ È presente nel sistema nervoso e nei tessuti periferici. Entrambe le prostaglandine causano edema acuto e dolore.

Inibitori

L'acido acetilsalicilico (AAC), o aspirina, fu commerciante dal 1899 dalla compagnia farmaceutica tedesca Bayer. Nel 1971, è stato determinato che gli atti di aspirina inibiscono la sintesi delle prostaglandine.

Forma AAC, per acetilazione, un legame covalente con il sito attivo degli enzimi Ciclossigeni (COX-1, COX-2). Questa reazione è irreversibile e genera un complesso AAC-COX inattivo. In questo caso, le cellule devono produrre nuove molecole di Cox per riprendere la produzione di prostaglandine.

L'inibizione della produzione di prostaglandine riduce l'infiammazione e il dolore da loro causati. Tuttavia, sono interessate anche altre funzioni importanti.

Le prostaglandine modulano la rigenerazione della mucosa gastrica che protegge lo stomaco dei propri acidi e enzimi. La perdita di integrità di questa mucosa può causare la comparsa di ulcere.

Oltre ad AAC, molti altri atti anti -infiammatori non sterici (FANS) inibiscono la sintesi delle prostaglandine mediante inattivazione degli enzimi Cox.

Diversi FANS (tra parentesi alcuni dei loro nomi commerciali) di uso comune sono: acetaminofene o paracetamolo (Tylenol^®), Diclofenac (Voltaran^®), Etodolac (Lodine^®), Ibuprofene (motrin^®), Indometacina^®), Ketoprofen (Orudis^®), Meloxicam (movimex^®), Naprossene (Naprosyn^®), Piroxicam (Feldene^®).

Malattie correlate

I disturbi nella produzione e nell'azione delle prostaglandine sono coinvolti in problemi riproduttivi, processi infiammatori, malattie cardiovascolari e cancro.

Le prostaglandine sono molto importanti in: 1) la contrazione della muscolatura liscia e dell'infiammazione, che colpisce il ciclo e il travaglio mestruali; 2) la risposta immunitaria, che influenza l'implementazione dell'ovule e il mantenimento della gravidanza; 3) Il tono vascolare, che colpisce la tensione del sangue durante la gravidanza.

Tra i problemi riproduttivi causati da fallimenti nella regolazione delle prostaglandine ci sono disimorrea, endometriosi, menorragia, infertilità, aborto spontaneo e ipertensione della gravidanza.

Le prostaglandine controllano i processi infiammatori del corpo e la contrazione dei bronchi. Quando l'infiammazione si estende più del normale, l'artrite reumatoide, l'uveite (infiammazione degli occhi) e varie malattie allergiche, incluso l'asma, possono svilupparsi.

Le prostaglandine controllano l'omeostasi cardiovascolare e l'attività delle cellule vascolari. Quando l'attività della prostaglandina è difettosa, possono verificarsi infarto, trombosi, trombofilia, sanguinamento anormale, aterosclerosi e malattia vascolare periferica.

Può servirti: abbondanza relativa

Le prostaglandine hanno effetti immunosoppressivi e possono attivare agenti cancerogeni, favorendo lo sviluppo del cancro. La sovraespressione dell'enzima COX-2 può accelerare la progressione del tumore.

Uso clinico

Le prostaglandine sono entrate nella scena clinica dal 1990. Sono fondamentali per il trattamento del glaucoma a causa della loro potente capacità di ridurre la pressione intraoculare.

Prostaciclina (PGF₂) è l'inibitore più potente dell'aggregazione piastrinica. Ignorare le aggregazioni piastriniche già presenti nel sistema circolatorio. La prostaciclino è benefico nel trattamento dei pazienti con ipertensione polmonare.

Il pge₁ E pge₂ Sintetico vengono utilizzati per indurre il travaglio. Il pge₁ È anche usato per mantenere il Ductus arteriosus In caso di cardiopatia congenita infantile.

Il trattamento con prostaglandine esogene potrebbe aiutare nei casi in cui la produzione di prostaglandine endogene è scarsa.

Esempi di prostaglandine

Pge₂ È la prostaglandina presente nella più grande varietà di tessuti, quindi ha funzioni molto diverse. Interviene nella risposta al dolore, alla vasodilatazione (protegge dall'ischemia) e dalla broncocostrizione, protezione gastrica (modula la secrezione di acido e flusso sanguigno dello stomaco), la produzione di muco e febbre.

Nell'endometrio, la concentrazione di PGE₂ Aumenta nella fase liuto del ciclo mestruale, raggiungendo il massimo durante le mestruazioni, indicando che questa prostaglandina ha un ruolo importante nella fertilità femminile.

Il PGD₂ È presente nel sistema nervoso centrale e nei tessuti periferici. Ha una capacità omeostatica e infiammatoria. Interviene nel controllo del sonno e nella percezione del dolore. È coinvolto nella malattia e nell'asma di Alzheimer.

PGF_2α È presente nei muscoli lisce di bronchi, vasi sanguigni e utero. Interviene in broncocostrizione e tono vascolare. Può causare aborti.

Thrombboxans a₂ e B₂ (TXA₂, TXB₂) Sono prostaglandine presenti nelle piastrine. Prostaciclina (PGF₂) è una prostaglandina presente nell'endotelio arterioso.

Txa₂ e txb₂ Sono vasocostrittori che promuovono l'aggregazione piastrinica. PGF₂ è il contrario. L'omeostasi del sistema circolatorio dipende dall'interazione tra queste prostaglandine.

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