Caratteristiche della distrofina, struttura e funzioni

IL distrofina È una proteina a forma di canna o asta associata alla membrana delle cellule muscolari scheletriche, lisce e cardiache, presentano anche cellule nervose e in altri organi del corpo umano.

Ha funzioni simili a quelle di altre proteine ​​del citoscheletro e si ritiene che funzioni principalmente nella stabilità della membrana delle fibre muscolari e nell'unione della membrana basale extracellulare con il citoscheletro intracellulare.

Struttura molecolare della distrofina (fonte: Norwood, F.L., Sutherland-Smith, a.J., Keep, n.H., Kendrick-Jones, J.; Autore di visualizzazione: Utente: Astrojan [CC BY-SA 4.0 (https: // creativeCommons.Org/licenze/by-sa/4.0)] via Wikimedia Commons)

È codificato sul cromosoma X, in uno dei più grandi geni descritti per l'uomo, alcune delle cui mutazioni sono coinvolte in patologie legate ai cromosomi sessuali, come la distrofia muscolare di Duchenne (DMD) (DMD).

Questa patologia è il secondo disturbo ereditario più comune al mondo. Colpisce uno su 3500 uomini e questo diventa evidente tra 3 e 5 anni come un'usura muscolare accelerata che può ridurre il tempo di vita a non più di 20 anni.

Il gene della distrofina è stato isolato per la prima volta nel 1986 ed è stato caratterizzato usando la clonazione posizionale, il che significava un grande progresso per la genetica molecolare dell'epoca.

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Caratteristiche

La distrofina è una proteina molto diversificata associata alla membrana plasmatica delle cellule muscolari (sarcolema) e quella di altre cellule di diversi sistemi corporei.

La sua diversità è dovuta ai processi correlati alla regolazione dell'espressione del gene che la codifica, che è uno dei più grandi geni descritti per l'uomo. Questo perché ha più di 2.5 milioni di coppie di basi, che rappresentano circa 0.1% del genoma.

Questo gen. È composto da circa il 99% di introni e la regione di codifica è rappresentata solo in 86 esoni.

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Sono riconosciute tre diverse isoforme di questa proteina che provengono dalla traduzione di messaggeri che sono trascritti da tre diversi promotori: uno che si trova solo nei neuroni corticali e dell'ippocampo, un altro nelle cellule di Purkinje (anche nel cervello) e l'ultimo nei muscoli cellule (scheletrico e cardiaco).

Struttura

Poiché il gene della distrofina può essere "letto" da diversi promotori interni, ci sono diverse isoforme di questa proteina che hanno, ovviamente, diverse dimensioni. Sulla base di questo, la struttura delle isoforme "complete" e "brevi" è descritta di seguito.

Isoforme "intero" o "complete"

Le isoforme "intere" della distrofina sono proteine ​​a forma di canna che hanno quattro domini essenziali (N-terminale, dominio centrale, dominio ricco nelle cisteine ​​e dominio C-terminale) che insieme pesano poco più di 420 kDa e ne hanno più o meno 3.685 rifiuti di aminoacidi.

Il dominio N-terminale è simile all'α-actinina (una proteina di actina-sindacale) e può avere tra 232 e 240 aminoacidi, a seconda dell'isoforma. Il dominio centrale o di canna è costituito da 25 ripetute elicoidali a triplo simile alla spettrina e ha circa 3000 rifiuti aminooacidali.

La regione C-terminale del dominio centrale, che è formata da un ricco ricco di cisteina, ha circa 280 rifiuti ed è molto simile alla ragione dell'unione di calcio presente in proteine ​​come calmodulina, α-actinina e β β -Spectrina. Il dominio C-terminale della proteina è costituito da 420 aminoacidi.

Isoforme "brevi"

Poiché il gene della distrofina ha almeno quattro promotori interni, potrebbero esserci proteine ​​con lunghezze diverse, che differiscono l'una dall'altra per l'assenza di uno dei loro domini.

Ciascuno dei promotori interni ha un ex exone unico), che sono espressi in diverse regioni del corpo.

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DP260 è espresso nella retina e coesiste con forme muscolari e cerebrali "complete". DP140 si trova nel cervello, nella retina e nei reni, mentre DP116 si trova solo nei nervi periferici degli adulti e DP71 è nella maggior parte dei tessuti non muscolosi.

Funzioni

Secondo vari autori, la distrofina ha varie funzioni che non solo implicano la sua partecipazione come proteina citoscheletrica.

Stabilità membrana

La funzione principale della distrofina, come molecola associata alla membrana nervosa e delle cellule muscolari, è quella di interagire con almeno sei diverse proteine ​​di membrana completa, con cui si unisce per formare complessi di distropina-glucoproteina.

La formazione di questo complesso genera un "ponte" attraverso la membrana cellulare muscolare o sarcolema e collega "flessibile" il foglio basale della matrice extracellulare con il citoscheletro interno.

Il complesso della distrofina-glucoproteina funziona nella stabilizzazione della membrana e nella protezione delle fibre muscolari contro la necrosi o il danno causato dalla contrazione indotta per lunghi periodi di tempo, che è stato dimostrato attraverso la genetica inversa.

Questa "stabilizzazione" è generalmente vista come un analogico.

Trasduzione del segnale

La distrofina o, piuttosto, il complesso proteico che si forma con glicoproteine ​​nella membrana non solo ha funzioni strutturali, ma ha anche sottolineato che può avere alcune funzioni nella segnalazione e comunicazione cellulare.

La sua posizione suggerisce che può partecipare alla trasmissione della tensione dai filamenti di actina nei sarcomini in fibra muscolare attraverso la membrana plasmatica verso la matrice extracellulare, poiché è fisicamente associata a questi filamenti e con spazio extracellulare.

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L'evidenza di altre funzioni nella trasduzione del segnale è stata staccata da alcuni studi condotti con mutanti per il gene della distrofina, in cui i difetti sono osservati nelle cascate di segnalazione che hanno a che fare con la morte cellulare programmata o la difesa cellulare.

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