Stadi del ciclo dell'urea, enzimi, funzione, regolazione

Lui Ciclo di urea, Conosciuto anche come ciclo di ornitina, è un processo metabolico attraverso il quale l'ammonio (NH4+), prodotto durante il catabolismo degli aminoacidi, viene trasformato in un prodotto di escrezione ed eliminato dal corpo sotto forma di urea.

Gli esseri umani, così come molti altri animali terrestri, usano parte dell'energia che devono catabolizzare gli aminoacidi, cioè per degradarli in "parti" più piccole e ottenere da queste più energia o molecole per la "costruzione" di nuovi composti utilizzabile dalle loro cellule.

Generalmente, i principali substrati a questo scopo provengono dal riciclaggio delle proteine ​​cellulari che vengono degradate, dalla degradazione intestinale delle proteine ​​ingerite con alimenti e metabolismo delle proteine ​​corporei, prodotto del digiuno o alcune condizioni patologiche.

Il primo passo per la degradazione di un aminoacido è costituito dalla "separazione" dei suoi gruppi amminici dal resto dello scheletro di carbonio e, in molti casi, questi gruppi amminici vengono trasferiti in una molecola di α-zetoglutarato per formare il glutammato attraverso un Reazione del transaminazione.

Nei mammiferi, il glutammato viene trasportato nei mitocondri delle cellule epatiche, in cui un enzima chiamato glutammato deidrogenasi rilascia gruppi amminici da precedenti reazioni di transaminazione sotto forma di ioni di ammonio (NH4+).

Ammonio ionico (Fonte: Roland Mattern / Public Domain, via Wikimedia Commons)

In alcuni tessuti, il glutammato non si forma, ma i gruppi amminici vengono trasportati come gruppo di glutammina o come un gruppo amminico di alanina, i cui prodotti "crepacuore" soddisfano vari scopi energetici.

Gli ioni di ammonio possono essere usati per la sintesi di nuovi aminoacidi o altri composti di azoto o possono essere escreti dal corpo in modi diversi.

Secondo il modo in cui eliminano i suddetti gruppi amminici, gli animali possono essere classificati come:

- Ammonialicos: Coloro che li escono direttamente come ammoniaca (Generalmente specie acquatiche)

- Ureotelico: Coloro che li escludono come urea (Molti animali terrestri)

- Uricotelico: Coloro che li escludono sotto forma di acido urico (Uccelli e rettili)

Il ciclo dell'urea, quindi, è quello effettuato.

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Enzimi coinvolti nel ciclo dell'urea

Gli enzimi che partecipano alla "fissazione" dell'ammonio nell'urea sono i seguenti:

- Carbamoil sintetasi fosfato i, che partecipa alla sintesi del fosfato di carbamoil da ioni di bicarbonato e ammonio.

- Ornitina transcarbamilasi, che catalizza il trasferimento del gruppo di carbamoil dal fosfato di carbamoil all'ornitina, formando citrulina.

- Argininosuccinazione sintetasi, che catalizza la condensazione della citrulina con una molecola aspartata, formando l'argininosuccinazione

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- Argininosuccinazione lIASA o argininosuccinasi, essenziale per il "taglio" dell'argininosuccinazione in arginina e fumarato.

- Arginasi, In grado di convertire l'arginina in urea e ornitina.

Fase del ciclo dell'urea

Ciclo di urea

Il ciclo dell'urea, scoperto da Hans Krebs e Kurt Henseleit nel 1932, si verifica nelle cellule epatiche, poiché il fegato è l'organo verso il quale tutti gli ioni ammoniti prodotti nei diversi tessuti del corpo prodotti nei diversi tessuti del corpo sono "incanalati".

Dopo che l'urea è prodotta dall'ammonio, questo viene trasportato dal flusso sanguigno ai reni, dove viene espulsa insieme all'urina come materiale di scarto.

Il ciclo è costituito da 5 passaggi enzimatici, due dei quali si verificano nei mitocondri delle cellule epatiche e 3 che finiscono nel citosol.

Illustrazione di un mitocondria

Primo stadio: orzo

La prima cosa che dovrebbe accadere in modo che il ciclo dell'urea possa iniziare è il trasporto degli ioni d'amore nel fegato e verso la matrice mitocondriale degli epatociti.

Gli ioni di ammonio possono derivare da molecole "trasportatori" come il glutammato.

Tuttavia, qualunque fonte, gli ioni di ammonio prodotti nei mitocondri degli epatociti vengono rapidamente convertiti in fosfato di carbamoil in una reazione dipendente dall'ATP, quando si coniuga con gli ioni di bicarbonato (HCO3-) prodotti durante la respirazione mitocondriale.

Questa reazione (orzo o reazione di attivazione) è catalizzata dall'enzima sintetasi I e richiede il consumo di 2 molecole ATP, come segue:

Ioni di ammonio (NH4 +) + ioni bicarbonati (HCO3-) + 2ATP → Carbamoil fosfato + 2ADP + PI

Secondo stadio: Introduzione del primo atomo di azoto

Il fosfato di carbamoil funziona come un donatore di carbamoil attivato e partecipa alla seconda reazione del ciclo dell'urea, che consiste nella "donazione" o "consegna" del loro gruppo di carbamoil all'ornitina (C5H12N2O2), che si verifica un nuovo composto chiamato citrulina (C6H13N3O3 ).

(1) Ornitina + Carbamoil fosfato → Citrulina + Pi

Questa reazione è catalizzata dall'enzima di ornitina transcarbamilasi, una molecola di fosfato inorganico e il prodotto risultante, la citrulina, viene "inviata" dalla matrice mitocondriale al citosol.

La citrulina è spesso indicata in testi scientifici come il carbamoil -ornitina, per sottolineare il fatto che è ornitina (un tipo di aminoacido dibasico) la molecola nella cui struttura di base gli atomi di azoto che vengono eliminati attraverso il ciclo dell'urea.

Terza fase: Introduzione del secondo atomo di azoto

Un secondo atomo di azoto entra nel ciclo dell'urea dall'aspartato, che viene generato nei mitocondri mediante transaminazione e viene trasportato nello spazio citoplasmatico. La reazione viene data grazie alla condensazione tra il gruppo di Amino dell'Aspartato e il gruppo carbonilico della citrulina.

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In questo passaggio si forma, nel citosol, l'argininosuccinazione e la reazione è catalizzata dall'enzima argininosuccinazione sintetasi. In questo processo viene utilizzata un'altra molecola ATP e si verifica attraverso un intermediario noto come citrullil-samp.

(2A) Citrulina + ATP → Citrullil-Samp + PPI (pirofosfato)

(2b) citrullil-samp + aspartato → argininosuccination + amp

(3) argininosuccinazione → fumarato + arginina

In alcuni testi queste fasi di reazione sono note come 2a e 2b e la terza reazione è, in effetti, la reazione reversibile attraverso la quale viene tagliata l'argininosuccinazione per rilasciare l'arginina libera e il fumarato, noto anche come argininosuccinazione liasa.

Il fumarato può entrare nei mitocondri ed essere parte del ciclo di Krebs, mentre l'arginina continua nel ciclo dell'urea.

Quarta fase: produzione di urea

L'arginina prodotta nel citosol come abbiamo appena discusso serve come substrato per l'enzima che catalizza l'ultima reazione del ciclo dell'urea: l'arginasi. Questo enzima è responsabile dell'arginina "taglio" e produrre con urea e ornitina.

- Destinazioni di entrambi i prodotti

L'ornitina "rigenerata" viene trasportata dal citosol ai mitocondri, dove può partecipare di nuovo in un altro round del ciclo.

L'urea, d'altra parte, viene trasportata ai reni dal flusso sanguigno e viene scartata con l'urina.

Funzione

Il ciclo dell'urea consente l'eliminazione efficace degli ioni di ammonio, il cui accumulo è potenzialmente tossico per praticamente tutti gli animali terrestri.

Tuttavia, la quantità di atomi di azoto che vengono eliminati attraverso questa via metabolica dipende da diverse condizioni:

- Una dieta ricca di proteine, ad esempio, implica il consumo di aminoacidi come combustibile energetico, quindi porta a una maggiore produzione di urea da gruppi amminici in eccesso.

- Il digiuno prolungato, che prima o poi attiva la degradazione delle proteine ​​muscolari per ottenere energia, risulta anche.

Regolamento

Le diverse variazioni nell'attività del ciclo dell'urea possono essere somministrate grazie alla regolazione dei tassi di sintesi dei quattro enzimi del ciclo e del fosfato sintetico in carbamoil I negli epatociti, che agisce nella reazione iniziale di attivazione.

Negli animali che digiunano per tempi prolungati o in coloro che hanno diete ricche di proteine, i 5 enzimi coinvolti nel percorso sono sintetizzati a tassi relativamente elevati, rispetto agli animali che hanno diete varie e che ingeriscono carboidrati e grassi.

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Nonostante quanto sopra, questi enzimi sono anche regolati in modo alostéricicamente, ad esempio, il fosfato sintetasi I è attivato da n-acetilglutammato, che è prodotto da acetil-COA e glutammato dall'enzima N-acetilglutammate sinthasi, la cui attività è semplicemente regolare.

I livelli di sintesi di quest'ultimo enzima dipendono dalla quantità di acetil-CoA, glutammato e arginina (il suo attivatore), quindi queste molecole partecipano indirettamente all'attivazione del primo passaggio dell'urea.

Disturbi del ciclo dell'urea

Sono stati descritti numerosi disturbi o disturbi nel ciclo dell'urea, che hanno a che fare con difetti genetici correlati agli enzimi che catalizzano le diverse fasi di reazione e che sono responsabili dello sviluppo di condizioni note insieme come iperamonemie.

I pazienti che soffrono di questi disturbi coprono una vasta gamma di età, tuttavia alcuni sviluppano sintomi nel periodo neonatale, durante l'infanzia e la pubertà.

La diagnosi clinica di queste condizioni patologiche viene eseguita principalmente misurando la concentrazione di ammonio nel plasma ematico e generalmente il suo accumulo implica lo sviluppo di encefalopatie, alcune delle quali possono essere letali o produrre sequele neurologiche devastanti.

Il disturbo più comune è la carenza dell'enzima transcarbamilasi, che ha un modello ereditario legata al cromosoma X, mentre le malattie relative agli altri enzimi sono malattie autosomiche recessive, il meno è la carenza dell'enzima arginasi.

Disturbi nel periodo neonatale

I bambini con carenze nei primi 4 enzimi della rotta nascono come bambini "normali", ma in pochi giorni sviluppano i sintomi di un'encefalopatia prodotta dalla concentrazione in eccesso di ammonio. I sintomi sono letargia, fame e infine mangiano.

Quando l'encefalopatia non viene trattata, è possibile sviluppare l'edema, il che può terminare con la necessità di respiratori artificiali.

Disturbi tardivi

Può verificarsi il caso di pazienti che hanno carenze parziali negli enzimi del ciclo dell'urea, quindi i sintomi possono apparire durante l'infanzia, la pubertà o l'età adulta.

Tra i sintomi più comuni ci sono "virgole inspiegabili" e le encefalopatie la cui origine è confermata attraverso la quantificazione dell'ammonio del sangue.

Riferimenti

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