Dominio SH2

Qual è il dominio SH2?

Lui Dominio SH2 (Omologia SRC 2) È un dominio proteico altamente conservato in evoluzione e presente in oltre 100 proteine ​​diverse, le oncoproteine ​​SRC più eccezionali, coinvolte nel processo di trasduzione del segnale all'interno della cellula all'interno della cellula.

La funzione di dominio è l'unione per sequenze di tirosine fosforilate nelle proteine ​​bianche; Questa unione innesca una serie di segnali che regolano l'espressione dei geni. Questo dominio è stato anche trovato nell'enzima tirosina fosfatasi.

Generalmente i domini SH2 si trovano insieme ad altri domini che sono stati associati a percorsi di trasduzione del segnale. Una delle interazioni più comuni è la connessione con il dominio SH2 e SH3, che sembra essere coinvolto nella regolazione dell'interazione con le sequenze ricche di prolina.

Le proteine ​​possono contenere un singolo sh2 o più dominio, come nel caso della proteina Gap e della subunità p85 di 3-chews di fosfoosixetol.

Il dominio SH2 è stato ampiamente studiato dall'industria farmaceutica al fine di generare farmaci per combattere malattie come cancro, allergie, malattie autoimmuni, asma, AIDS, osteoporosi, tra gli altri.

Caratteristiche del dominio SH2

Il dominio SH2 è costituito da circa 100 aminoacidi collegati a domini catalitici. L'esempio più ovvio sono gli enzimi della tirosina chinasi, che sono responsabili della catalizzazione del trasferimento di un gruppo di fosfato dall'ATP ai rifiuti di aminoacidi e tirosines.

Inoltre, sono stati riportati domini SH2 in domini non catalitici come CRK, GRB2/SEM5 e NCK.

I domini SH2 sono presenti negli eucarioti superiori ed è stato suggerito che appaiono anche nei lieviti. Per quanto riguarda i batteri, in Escherichia coli È stato riportato un modulo che ricorda i domini SH2.

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La proteina SRC è la prima tirosina chinasi nuda, che quando le mutazioni è probabilmente coinvolta nella regolazione dell'attività della chinasi e anche per incoraggiare le interazioni di queste proteine ​​con altri componenti all'interno della cellula.

Dopo la scoperta di domini nella proteina SCR, il dominio SH2 è stato identificato in un numero significativo di proteine ​​molto varie, che includono proteine ​​della tirosina chinasi e fattori di trascrizione.

Struttura

La struttura del dominio SH2 è stata rivelata dall'uso di tecniche come la diffrazione di raggi X, la cristallografia e la NMR (risonanza magnetica nucleare), trovando modelli comuni nella struttura secondaria dei domini SH2 studiati.

Il dominio SH2 ha cinque ragioni altamente conservate. Un dominio generico è costituito da un centro fogliare β con piccole porzioni adiacenti di foglie di antipaallala β, fiancheggiata due eliche α.

I residui di aminoacidi su un lato del foglio e nella regione terminale αA sono coinvolti nel coordinamento dell'Unione dei peptidi. Tuttavia, il resto delle caratteristiche delle proteine ​​è piuttosto variabile tra i domini studiati.

Nella porzione di carbone terminale c'è un residuo di isoleucina in terza posizione e forma una tasca idrofobica sulla superficie del dominio SH2.

Una caratteristica importante è l'esistenza di due regioni, ognuna con una funzione particolare. L'area situata tra il primo α e il foglio β è il sito di riconoscimento della fosfotirosina.

Allo stesso modo, la regione tra il foglio β e l'elica α del carbonio terminale forma una regione responsabile dell'interazione con lo spreco del carbonio terminale della fosfotirosina.

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Funzioni

La funzione del dominio SH2 è il riconoscimento dello stato di fosforilazione nello spreco dell'amminoacido tirosina. Questo fenomeno è cruciale nella trasduzione del segnale, quando una molecola situata fuori dalla cellula è riconosciuta da un recettore della membrana ed elaborata all'interno dell'interno.

La trasduzione del segnale è un evento molto importante nella regolamentazione, in cui la cellula risponde ai cambiamenti nel suo ambiente extracellulare. Questo processo si verifica grazie alla trasduzione di segnali esterni contenuti in alcuni messaggeri molecolari attraverso la sua membrana.

La fosforilazione della tirosina porta all'attivazione sequenziale delle interazioni proteina-proteina, che si traduce nella variazione dell'espressione genica o all'alterazione della risposta cellulare.

Le proteine ​​contenenti domini SH2 sono coinvolte in strade regolatorie legate a processi cellulari indispensabili, come il posteriore del citoscheletro, l'omeostasi, le risposte immunitarie e lo sviluppo.

Evoluzione

La presenza del dominio SH2 è stata riportata nel corpo primitivo unicellulare Monosiga brevicollis. Si pensa che questo dominio si sia evoluto come unità di segnalazione invariabile con la comparsa di fosforilazione della tirosina.

Si ipotizza che la disposizione ancestrale del dominio sia servita a dirigere le chinasi verso i loro substrati. Pertanto, con l'aumento della complessità negli organismi, i domini SH2 hanno acquisito nuove funzioni nel corso dell'evoluzione, come la regolazione toostale del dominio catalitico delle chinasi.

Implicazioni cliniche

Linfoproliferativo collegato a x

Alcuni domini SH2 mutati sono stati identificati come cause di malattia. Mutazioni SH2 nella causa SAP.

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La proliferazione viene generata perché la mutazione dei domini SH2 provoca vie di segnalazione tra le cellule B e T, il che porta a infezioni virali e alla crescita incontrollata delle cellule B. Questa malattia ha un alto tasso di mortalità.

Agammaglobulinemia collegata al cromosoma X

Allo stesso modo, le mutazioni puntali nel dominio SH2 della proteina chinasi di Bruton sono la causa di una condizione chiamata agammaglobulinemia.

Questa condizione è collegata al cromosoma X, è caratterizzata dalla mancanza di cellule B e da una forte diminuzione delle concentrazioni di immunoglobulina.

Sindrome di Noonan

Infine, le mutazioni nel terminale Nion n del dominio SH2 nella proteina della farosina farosina 2 sono la causa della sindrome di Noonan.

Questa patologia è principalmente caratterizzata da malattie cardiache, bassa statura a causa della diminuzione della velocità di crescita e delle anomalie facciali e scheletriche. Inoltre, la condizione può presentare un ritardo mentale e psicomotorio in un quarto dei casi studiati.